非人灵长类免疫毒性研究在药物临床前评价中的应用

免疫系统参与机体对外源性物质的识别和应答。部分药物及生物制品可能对免疫系统产生影响，包括免疫抑制、免疫激活、超敏反应或其他免疫介导的改变。因此，在药物临床前研究中，需要结合候选药物的作用机制、靶点特征、药理作用及已有毒理学结果，对潜在的免疫相关风险进行评估。

免疫毒性评价并不意味着所有候选药物均需要开展相同的专项试验。对于常规毒性研究中观察到免疫系统相关改变的候选药物，可根据改变的性质、持续时间、剂量关系以及药物类别，进一步选择适用的免疫毒性研究方法。

免疫毒性研究的主要评价内容

免疫系统相关评价通常可以结合常规毒性指标和专项免疫学指标开展。

常规评价可包括血液学、临床生化、器官重量、大体病理及组织病理学检查，并结合淋巴组织、免疫器官及相关组织的变化进行综合分析。对于具有明确免疫学作用机制的药物，则可以进一步开展针对性的免疫功能评价。

专项免疫毒性研究可根据研究目的选择不同的终点，例如：

具体试验组合需要根据候选药物的靶点、作用机制、给药方式、已有研究结果及研究阶段确定。

非人灵长类动物（NHP）具有与人类较为接近的部分免疫系统特征，因此在某些具有明确物种相关性要求的药物研究中，可以作为免疫学和药效学评价的研究物种。

对于抗体、蛋白类药物、核酸药物、基因治疗产品及其他具有特定靶点或免疫调节作用的候选药物，物种选择尤其需要考虑靶点表达、药理活性以及免疫学反应的物种差异。

在NHP研究中，免疫相关评价可以与药代动力学（PK）、药效学（PD）、生物标志物以及组织学检查相结合，从而分析暴露水平、药理作用与免疫学改变之间的关系。

需要注意的是，NHP并非所有免疫毒性研究的必选物种。是否采用NHP，应根据候选药物的生物学特性、物种相关性和具体研究目的进行判断。

根据项目需求，NHP研究可以围绕以下几个方面设计：

免疫细胞分析

通过外周血等样本进行免疫细胞亚群分析，观察给药后T细胞、B细胞、NK细胞及其他相关细胞群的变化。

免疫功能评价

对于具有免疫调节作用的候选药物，可以根据研究目的选择TDAR、DTH或其他功能性免疫学指标。

组织病理学评价

结合淋巴结、脾脏、胸腺及其他相关组织的病理学检查，对免疫系统相关组织改变进行评价。

PK/PD与免疫学指标结合

将药物暴露、药理学终点和免疫学变化进行关联分析，可用于研究剂量、暴露水平与免疫效应之间的关系。

机制相关评价

对于具有明确免疫调节机制的候选药物，可以根据靶点和作用机制设计相应的免疫学终点，以支持药理作用和免疫相关改变的解释。

免疫相关评价可以贯穿候选药物的不同研发阶段。早期研究通常关注候选药物是否产生预期的免疫药理作用，以及是否出现值得进一步研究的免疫学改变；随着项目推进，可以根据已有结果增加针对性的免疫功能和组织学评价。

对于生物制品和其他具有明显免疫调节特征的候选药物，研究设计还需要充分考虑靶点表达、药理活性、免疫原性以及物种差异等因素。

需要区分的是，免疫药理学研究、免疫毒性专项研究和正式的安全性评价并不完全等同。具体研究是否属于GLP安全性评价，以及相关数据能否用于特定注册申报，应根据研究目的、研究阶段及适用的法规和技术要求进行判断。

Prisys Biotechnologies主要开展非人灵长类药效学与转化研究。依托Prisys Translational Research Center（PTRC），研究可结合NHP疾病模型、给药与采样、PK/PD、免疫学指标、组织病理学及多模态影像等技术开展。

针对具有免疫调节作用的候选药物，可根据项目需求设计相应的NHP研究方案，并结合药物暴露、药理作用和免疫学终点进行综合评价。

对于中枢神经系统及其他需要特定给药方式的研究，还可以结合MRI、CT、PET/CT、DSA及相关介入技术开展研究，以获得药物递送、组织分布及药理效应等方面的数据。

免疫毒性评价需要结合候选药物的作用机制、靶点特征、物种相关性以及已有研究结果进行设计。NHP可以在特定药物类型和研究场景中用于免疫药理学及免疫相关毒性研究，并与PK/PD、组织学及其他药理学终点结合。

对于需要开展NHP免疫相关研究的项目，合理选择研究物种、免疫学终点和研究设计，是获得具有解释性的临床前数据的重要基础。