免疫毒性试验怎么做：常规指标、专项终点与NHP研究-浦灵生物

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2024/04/17

免疫系统参与机体对外源性物质的识别和应答。部分药物及生物制品可能引起免疫抑制、免疫激活、超敏反应或其他免疫介导的改变，因此免疫毒性评价要回答的不是“有没有做专项试验”，而是这个分子在什么层面、以多大强度触碰了免疫系统。

不是所有候选药物都需要同一套试验

免疫毒性评价以风险为导向。是否需要开展专项研究，要结合候选药物的作用机制、靶点特征、药理作用以及已有毒理学结果判断。

判断的落点是改变本身：常规毒性研究中观察到的免疫系统改变属于什么性质、持续多久、是否与剂量相关、是否与药物类别已知的免疫效应一致。这四项清楚了，方法才有得选；不清楚就上全套指标，得到的往往是一堆无法归因的数据。

免疫系统相关评价通常分层推进。常规毒性指标负责发现信号，专项免疫学指标负责确认功能。

层次	常用指标
常规毒性	血液学、临床生化、器官重量、大体病理及组织病理学检查
免疫器官与淋巴组织	淋巴结、脾脏、胸腺及相关组织的变化，与上述指标综合分析
专项免疫功能	T 细胞依赖性抗体反应（TDAR）、免疫细胞表型分析、T 细胞与 B 细胞及 NK 细胞相关指标、NK 细胞功能评价、迟发型超敏反应（DTH）、细胞免疫相关功能评价、宿主抵抗力研究
机制相关指标	与候选药物作用机制对应的其他免疫学终点

专项研究的终点可以按功能拆成三类看待。体液免疫看 TDAR，即动物对 T 细胞依赖性抗原能否正常产生抗体；细胞免疫看 DTH 与 T 细胞应答；天然免疫看 NK 细胞活性与宿主抵抗力。三类各查一项，比在同一类里堆五个指标更能定位问题。

具体试验组合取决于靶点、作用机制、给药方式、已有研究结果及研究阶段。同一种免疫抑制剂，用于移植抗排斥与用于自身免疫病，终点权重并不相同。

非人灵长类动物（NHP）具有与人类较为接近的部分免疫系统特征。在某些具有明确物种相关性要求的药物研究中，NHP 可以作为免疫学和药效学评价的研究物种。

抗体、蛋白类药物、核酸药物、基因治疗产品及其他具有特定靶点或免疫调节作用的候选药物，物种选择尤其需要考虑靶点表达、药理活性以及免疫学反应的物种差异。这三项中任何一项不成立，NHP 数据的外推价值都会打折。

需要说明的是，NHP 并非所有免疫毒性研究的必选物种。是否采用，应根据候选药物的生物学特性、物种相关性和具体研究目的判断，而不是按项目清单默认执行。

免疫相关评价可以贯穿候选药物的不同研发阶段。早期研究关注的通常是两件事：候选药物是否产生预期的免疫药理作用，以及是否出现值得进一步追查的免疫学改变。随着项目推进，再根据已有结果增加针对性的免疫功能和组织学评价。

对生物制品和其他具有明显免疫调节特征的候选药物，研究设计还需要充分考虑靶点表达、药理活性、免疫原性以及物种差异。免疫原性尤其容易被忽略：抗药抗体改变的是暴露与清除，暴露不足造成的“无毒性”常被误读为安全。

这里有一条界线需要划清。免疫药理学研究、免疫毒性专项研究和正式的安全性评价并不等同。具体研究是否属于 GLP 安全性评价、相关数据能否用于特定注册申报，应根据研究目的、研究阶段及适用的法规和技术要求判断。

浦灵生物主要开展非人灵长类药效学与转化研究。依托 Prisys Translational Research Center（PTRC），研究可结合 NHP 疾病模型、给药与采样、PK/PD、免疫学指标、组织病理学及多模态影像等技术开展。

针对具有免疫调节作用的候选药物，可按项目需求设计相应的 NHP 研究方案，并把药物暴露、药理作用和免疫学终点放在一起评价。免疫相关改变如果能与暴露水平对应起来，结论的解释力会明显不同。

对于中枢神经系统及其他需要特定给药方式的研究，还可结合 MRI、CT、PET/CT、DSA 及相关介入技术，获得药物递送、组织分布及药理效应方面的数据。免疫相关疾病模型的评价思路，可参考特应性皮炎NHP模型、类风湿关节炎（RA）模型与哮喘NHP模型中公开的终点设置。

免疫毒性评价的设计起点是机制，不是清单。靶点在哪表达、药理作用指向哪条通路、种属相关性是否成立，这三点决定了研究物种与终点组合；把这些前提写清楚，后续的组织学、流式与功能学数据才串得成一条可解释的证据链。