非人灵长类基因治疗临床前药理学与转化研究

基因治疗通过向细胞递送遗传物质，对特定基因的表达或细胞功能产生调节作用，为多种疾病提供了新的治疗研究方向。

与传统小分子药物相比，基因治疗产品通常具有不同的作用机制、递送方式和体内分布特征。因此，在临床前开发过程中，除评价药效学作用外，还需要关注递送效率、组织分布、转基因表达以及宿主免疫反应等因素。

非人灵长类动物（NHP）与人类在部分解剖结构、生理特征和免疫系统方面具有较高的相似性，因此可根据候选产品特点和研究目的，用于部分基因治疗产品的临床前药理学和转化研究。

NHP在基因治疗研究中的作用

基因治疗产品的研究结果受到载体类型、给药途径、靶组织以及宿主免疫反应等多种因素影响。啮齿类模型可以用于早期机制和药效研究，而在部分涉及特定解剖结构、组织递送或免疫反应的研究中，NHP可提供进一步的临床前数据。

NHP研究可以围绕以下问题展开：

• 候选产品能否到达预期靶组织；

• 不同给药途径对体内分布的影响；

• 转基因或治疗性核酸在目标组织中的表达情况；

• 药物暴露与药效学终点之间的关系；

• 给药后可能产生的免疫学反应；

• 疾病模型中相关生物学指标的变化。

具体研究内容需要根据基因治疗产品的载体、治疗机制、靶组织和研究阶段确定。

基因治疗NHP临床前药理学研究

1. 疾病模型建立

Prisys可根据研究目的建立相应的NHP疾病模型，用于评价基因治疗产品的药理学作用。

现有研究方向包括CNS、代谢、心血管及其他疾病领域。例如，在神经退行性疾病研究中，可根据疾病机制建立相应的NHP模型，并结合行为学、影像学、分子检测和组织学等终点进行评价。

疾病模型的具体选择取决于候选产品的作用机制以及预期治疗终点。

2. 基因治疗产品的靶向递送

递送方式是基因治疗临床前研究的重要组成部分。

Prisys可结合不同的给药技术开展NHP研究，包括静脉给药、局部给药以及影像引导下的脑内递送等。

针对CNS基因治疗产品，可采用MRI及神经导航辅助脑内给药，并结合对流增强递送（CED）等技术研究治疗载体在特定脑区的分布。

对于其他组织或器官，也可以根据研究需求选择相应的给药路径和介入技术。

3. 生物分布与转基因表达

给药后的生物分布和目标组织表达是评价基因治疗产品的重要研究内容。

根据研究设计，可以采集血液、脑脊液、组织等样本，并结合PCR、免疫学检测、组织学及其他适用方法评价载体或治疗性遗传物质在不同组织中的分布情况。

对于CNS项目，还可以结合MRI、PET/CT等医学影像技术，从影像学和组织学等不同维度研究治疗产品的体内分布。

4. 药效学评价

基因治疗产品的药效评价需要根据疾病模型和作用机制选择适当的终点。

在NHP研究中，可以综合使用：

行为学指标

例如运动功能、认知功能及其他与疾病模型相关的行为学指标。

医学影像

MRI、PET/CT等可用于观察脑部结构、功能或分子影像相关变化。

分子指标

根据项目需求，可检测基因表达、蛋白水平、炎症相关指标或其他机制相关生物标志物。

组织学评价

可通过组织学、免疫组织化学等方法观察目标组织的结构变化、治疗性蛋白表达及相关生物学变化。

不同终点之间的数据结合，可以用于分析候选产品暴露、靶组织分布与药效学变化之间的关系。

免疫原性相关研究

基因治疗产品可能引起针对载体、转基因产物或其他产品相关成分的免疫反应。因此，免疫学评价也是部分NHP基因治疗研究的重要组成部分。

根据项目需求，可以关注抗药抗体（ADA）、中和抗体（NAb）、细胞免疫反应及其他相关免疫指标。

对于AAV等病毒载体，还可以根据研究目的评价给药前后的相关抗体水平，为研究给药方案及动物个体差异提供数据支持。

具体检测项目和时间点需要根据载体类型、候选产品及研究方案确定。

PK/PD与转化研究

基因治疗产品的PK研究方式与传统小分子药物存在差异。对于不同产品，可以根据其作用机制和体内行为选择相应的暴露和药效学指标。

NHP研究可以将给药信息、血液或CSF样本、组织分布、转基因表达以及药效学终点进行关联分析，从而建立候选产品的体内暴露与生物学效应之间的关系。

对于需要局部组织递送的基因治疗产品，影像导航和组织采样技术还可以进一步支持靶组织暴露和分布研究。

Prisys的基因治疗NHP研究能力

Prisys Biotechnologies专注于NHP药效学和转化研究，并已开展基因治疗产品相关的NHP研究。

依托Prisys Translational Research Center（PTRC），公司具备NHP疾病模型、脑部立体定位、MRI引导递送、CED、DSA介入以及多模态医学影像等研究条件。

针对基因治疗产品，可根据项目需求开展：

疾病模型 → 给药与递送 → 生物分布 → 转基因表达 → 免疫学评价 → PK/PD → 药效学终点

等不同组合的研究。

对于涉及CNS靶向递送的基因治疗项目，还可以将NHP模型与iMRI导航、脑内递送及组织分布研究相结合。

安全性相关观察

在基因治疗临床前研究中，除药效学终点外，还可以根据研究设计记录动物一般状态、体重、生命体征、临床病理指标及其他与研究目的相关的观察指标。

需要根据具体研究目的区分药理学研究与正式的安全性评价研究。涉及法规规定的GLP安全性评价时，应按照适用法规、研究目的和相应质量体系执行。

Prisys的核心研究方向为NHP药效学和转化研究，具体安全性研究安排可根据项目需求和合作体系确定。

3R原则与动物福利

NHP研究需要在科学研究需求与动物福利之间保持适当平衡。

Prisys按照动物福利和伦理审查要求开展相关研究，并遵循替代（Replacement）、减少（Reduction）和优化（Refinement）的3R原则。

在研究设计阶段，通过合理选择动物模型、研究终点和采样方案，可以在满足科学研究目的的前提下合理使用实验动物。

结语

NHP模型可以为部分基因治疗产品的临床前药理学和转化研究提供重要研究条件。

通过将NHP疾病模型与靶向递送、医学影像、生物分布、免疫学、PK/PD及药效学评价相结合，可以从不同维度研究基因治疗产品在体内的递送、分布、表达和生物学作用。

Prisys Biotechnologies依托NHP研究资源及影像导航和介入技术，为基因治疗、核酸类疗法及其他创新疗法提供相应的临床前药理学和转化研究支持。