NHP 模型复现的四类特征

非人灵长类（NHP）慢性肾病模型能够模拟人类慢性肾脏病及其发展为纤维化的关键特征。

• 进行性肾纤维化：间质纤维化逐渐发展，特征是胶原蛋白等细胞外基质（ECM）蛋白的过度沉积，与人类 CKD 中的纤维化过程一致。
• 炎症反应：与人类 CKD 类似，肾脏内存在持续的炎症反应，伴有炎症细胞浸润和促纤维化细胞因子的释放。
• 肾功能下降：通过肾小球滤过率（GFR）和其他指标衡量，呈现进行性下降，反映人类 CKD 中观察到的功能恶化。
• 组织病理学特征：肾小管萎缩、间质炎症和肾小球硬化，与人类肾纤维化的组织学表现接近。

这四项并非独立指标。纤维化程度、炎症浸润与 GFR 下降在时间轴上错开出现，读数时点的选择会直接影响结论，这也是模型需要先做时间点标定的原因。

与啮齿类模型的差别

与啮齿动物模型相比，NHP 慢性肾病模型在三点上有实质区别。

• 更接近人类疾病：NHP 的肾脏和免疫系统与人类更相似，能够更准确地反映疾病进展和对治疗的反应。
• 肾脏尺寸更大：可以进行更详细的影像学检查以及肾脏结构和功能分析，单侧肾脏的体积变化、灌注改变这类指标在小动物上很难稳定获取。
• 药物代谢更相似：NHP 的药物代谢途径与人类更接近，对临床试验中疗效与安全性的预测更可靠。

代价是成本与周期。NHP 模型样本量通常有限，适合放在确证性阶段，用于回答「在人身上会不会成立」，而不是用来做大范围筛选。

食蟹猴 UUO 的造模与读数

浦灵生物已建立成熟的食蟹猴慢性肾病模型，并借助该动物模型支持了多个客户新药的临床前药效评价[1][2]。模型构建上，通过精细手术使成年食蟹猴单侧输尿管梗阻（Unilateral Ureteral Obstruction，UUO），复制 CKD 的病理特征，疾病进展的速度和病理变化与人类更为相似。

纤维化进程按周读：肾脏组织中胶原蛋白被染成蓝色。从第 3 周开始，可以看到明显的管状扩张和胶原蛋白积累；随着时间的推移，这些变化在第 4 周和第 5 周变得更加严重，到第 6 周达到高峰。

这些变化与人类梗阻性肾病的病理特征更为一致，显示出更严重的管状基底膜扩张和间质细胞浸润。结果验证了 UUO 模型在非人灵长类动物中的适用性，以及其在研究肾脏纤维化和开发治疗方法中的潜在价值。

主要临床终点包括肾纤维化组织病理学、羟脯氨酸水平、肾功能、炎症反应指标与肾脏大小。羟脯氨酸作为胶原降解产物，与组织学染色互为印证；肾功能与肾脏大小的变化则提供功能与形态侧的参照。采血、影像与组织取材的时点若能对齐，三类数据的解释力会明显提高，肾脏活检平台的取样规范是其中一环。

食蟹猴 CKD-UUO 模型的纤维化进程更缓慢，更真实地模拟人类肾小管间质纤维化的病理特征，包括明显的肾小管基底膜扩张和间质细胞浸润，更适用于评估抗纤维化药物的疗效、靶点结合和药代动力学特性。进程慢这一点在给药窗口上很关键：纤维化不是一次性形成，重复给药、延迟给药、停药后观察这类设计才有空间展开。

从 CKD 延伸到其他肾脏模型

肾病学平台在食蟹猴慢性肾病（CKD-UUO）模型的基础上，进一步开发了急性肾损伤（AKI）、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）和 IgA 肾病（IgAN）等多种食蟹猴疾病模型。

这些模型覆盖的损伤类型不同：AKI 关注急性期的功能跌落与修复，FSGS 与 IgAN 则涉及肾小球层面的病变。选择时仍要回到靶点与适应症，而不是按模型数量排序。影像侧的肾病学平台与 DSA 与 iMRI 能力，可用于肾脏体积、灌注与血管结构的连续观察，与组织学读数形成互补，也适用于非人灵长类疾病模型框架下的机制验证与联合用药探索。

参考文献

[1] Huang L, Ni J, Duncan T, et al. Development of a unilateral ureteral obstruction model in cynomolgus monkeys[J]. Animal Models and Experimental Medicine, 2021, 4(4): 359-368.

[2] Huang L, Bon H, Maamra M, et al. The effect of TG2-inhibitory monoclonal antibody zampilimab on tissue fibrosis in human in vitro and primate in vivo models of chronic kidney disease[J]. Plos one, 2024, 19(5): e0298864.

推荐阅读

• 药效学 — 非人灵长类药效研究的终点设计与执行方式，与本文的读数设置互为补充。
• 转化医学 — 动物模型数据如何支撑临床决策的讨论，适合在模型选型阶段参考。
• Cynomolgus Monkey Chronic Kidney Disease (CKD) Model Of Prisys Biotech — 英文站：食蟹猴 CKD 模型的建立过程与病理读数。
• Comprehensive Non-Human Primate Models For Renal Disease Research By Prisys Biotech — 英文站：肾脏疾病模型组合的适用范围与选择依据。

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