AMT-130的递送路径：AAV5直达壳核与尾状核

AMT-130是一种基因疗法，通过AAV5载体携带专门沉默HTT基因表达的微RNA（microRNA），利用uniQure专有的miQURE沉默技术抑制突变亨廷顿蛋白的产生。它与常规给药方式的差别不在分子本身，而在递送环节：研究人员利用术中核磁共振（iMRI）成像引导，将AMT-130以单次给药的形式，经MRI引导的对流增强立体定向神经外科手术，直接注射到患者大脑的壳核和尾状核，即纹状体。这种直接注射的方法，目标是提高疗法的靶向性和效率。

为什么是这两个核团。这个问题在HD的病理里有明确答案。壳核与尾状核构成纹状体的主体，是HD中中等棘状神经元开始退变的区域，也是突变亨廷顿蛋白聚集明显、NfL升高的部位。药物经血液循环进入脑组织受血脑屏障限制，全身给药难以在纹状体内形成足够浓度；把载体直接送到核团内部，可以在总剂量较低的前提下提高局部暴露。这也解释了为什么同一份载体设计，换一种递送方式，结果可能完全不同。

▲高剂量AMT-130显著减缓HD患者的疾病进展：接受高剂量AMT-130治疗的HD患者在24个月内疾病进展减缓达80%。脑脊液中的神经丝蛋白轻链（NfL）水平显著降低

HD的在研疗法并不只有AMT-130一条路线。Neurocrine Biosciences、Wave Life Sciences和PTC Therapeutics等公司也在推进各自的HD项目。AMT-130中期结果提供的参考价值在于，它把载体设计和给药方式放进同一个方案里验证，而不是把两者分开讨论。对中枢神经系统基因疗法而言，这一点直接关系到后续项目该先改分子还是先改给药。

术中MRI解决的核心问题是脑移位

在神经外科手术和介入治疗中，精准的路径规划、目标脑区的定位以及药物递送的有效性是几个核心问题。传统Co-Registration技术在大脑轻微位移时存在风险，可能导致给药的准确性降低。开颅后脑组织失去颅骨支撑，术前影像与术中实际解剖位置之间会出现偏差，按术前坐标计算进针深度，针尖就可能落在靶区之外。

术中MRI把影像采集放进了手术过程本身。药物注射前、注射中和注射后都能获得当前解剖位置，据此修正轨迹。AMT-130的给药依靠这一技术向大脑指定位置直接注射，定位精准、安全性强，且可在同一过程中评估治疗效果。它正在成为大脑基因疗法中不可缺少的一部分，也被预期用于其他药物的研发，以提高给药成功率。

▲AMT-130直接注射到大脑的壳核和尾状核中

递送精度的影响会沿着整条证据链向下传递。针尖偏离靶区，局部暴露不足，NfL的下降幅度和影像学改变都会失真，后续判断随之失去依据。这也是为什么同样一份临床前数据，在不同递送条件下很难直接比较。相关背景可以参照我们关于CNS药物临床转化失败原因的梳理。

浦灵生物的iMRI导航与递送系统

浦灵生物建立了术中磁共振（iMRI）大脑精准导航和递送系统，将该技术与CT、DSA、超声等介入手段结合，形成覆盖器官和组织的靶向精准递送体系。在非人灵长类的CNS疾病模型研究中，这套体系决定药物能否在目标脑区形成可评价的暴露。

系统的主要能力包括以下几项：

• 跨越血脑屏障：直接跨越血脑屏障，提高局部药效，同时减少总药量需求
• 高精度给药：术中核磁引导的给药提供亚毫米级的准确性和精密度
• 实时优化：药物大脑定位注射可视化，对大脑穿刺流程进行实时优化
• 增强药物分布：对流增强递送（CED）技术改善微量药物在目标结构的分布
• 实时数据生成：实时生成药物注射后目标脑区的覆盖数据
• 临床转化：利用相同技术和设备，向临床试验进行有效转化

其中CED的作用容易被低估。单次推注在脑实质内形成的是一个局限的团块，浓度梯度陡、扩散半径小；CED依靠稳定的微量输注压力，让药物沿细胞外间隙对流扩散，覆盖体积随输注量增加而扩大，同时避免局部压力过高造成组织损伤。注射靶区的覆盖数据由此成为判断给药是否成功的直接依据，而不只是操作记录。

在帕金森病等需要向壳核定点给药的模型上，这套流程已经形成可重复的操作规范，相关实践可见帕金森动物模型的介绍。对直接注入大脑的疗法来说，iMRI的价值不只是看清针尖的位置，而是让给药剂量、覆盖范围和后续读出之间建立起可以核对的关系。

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