药效学要回答的问题，不是做几项实验

药代动力学（Pharmacokinetics，PK）描述机体如何处理药物，涵盖吸收、分布、代谢和排泄；药效学关注药物对机体产生了什么作用。两者描述的是同一事件的两端，缺一端就无法解释剂量与效应之间的关系。

在临床前研究中，PD 需要回答几个相互关联的问题：药物能否到达预期的作用部位，能否与预期靶点发生作用，靶点作用能否引起下游信号或生物学通路的变化，这种变化又是否产生了与疾病或治疗机制相关的功能性效应。这些问题串起来，就是药物从进入机体到产生药理作用的证据链。

一个具有转化价值的 PD 研究体系通常概括为：

药物暴露 → 靶点作用 → 通路调节 → 药理效应 → 功能/疾病终点 → 临床转化

不同药物只用得上其中部分环节，但整条研发逻辑应当保持一致。小分子可能止步于通路调节，抗体药物往往要走到功能终点，细胞与基因治疗产品则更依赖疾病相关终点的长期随访。链条可以短，断开的地方必须说得清原因。

表格的意义在于暴露断点。某一环缺证据，后面所有结论都只能算推断；而补哪一环，取决于断在哪一环，不取决于哪一环的数据更容易做出来。

中国 NMPA/CDE 框架下的 PD 定位

中国的药品注册监管机构已由原 CFDA 调整为国家药品监督管理局（NMPA），技术审评主要由药品审评中心（CDE）承担。

从监管原则看，非临床研究强调科学性、完整性和数据真实性。《中华人民共和国药品管理法》要求药物研发活动遵守非临床研究质量管理规范（GLP）等相关要求，开展非临床研究应具备相应人员、设施、仪器和管理体系，保证研究数据、文件和样品的真实性。

这里有一个容易混淆的问题：GLP 要求与药效学研究本身的科学设计要求，是两件事。GLP 解决的是非临床研究过程的质量管理、数据完整性和可追溯性；至于选什么模型、设什么剂量、采用什么 PD 终点，属于科学研究设计和药理学评价的范畴。按 GLP 做完药效学实验，覆盖不到申报对 PD 的全部要求。

不同类型的新药，CDE 会结合药物特点、作用机制和临床开发目的，对非临床药理毒理资料作综合评价。现行技术指导原则体系分别涉及非临床药代动力学、安全药理学以及不同药物类型的非临床研究要求；其中非临床药代动力学研究的目的之一，就是结合药效学和毒理学结果解释药物暴露与药效或毒性之间的关系。

对中国申报项目更合理的理解是：PD 不是孤立的一个研究项目，而是非临床药理、药代和毒理证据体系的组成部分。把它从体系中抽出来单独优化，往往得到一个漂亮但无法解读的数据集。

适用哪一份指导原则，由药物类型先行决定。化学药品、生物制品、细胞与基因治疗产品各有对应的非临床研究要求，中药与天然药物另有路径；同一份指导原则里，不同注册分类对研究深度的要求也不一样。因此在设计 PD 方案之前，先确认项目落在哪一类，比先选模型更有意义。

沟通环节同样值得提前安排。关键终点如何设定、是否需要补充特定种属的数据，这些问题在方案设计阶段与审评机构沟通，成本远低于在申报资料完成后调整。PD 研究一旦启动，动物、周期与样本都已投入，改设计意味着重做。

对以 NHP 为核心的项目，这一层安排更实际：动物排期与伦理审查需要提前锁定，方案在启动前定稿，后续才不至于因为终点调整而中途返工。

从靶点结合到剂量反应

靶点结合不等于体内靶点作用

药效学首先要回答的问题之一，是药物是否真正作用于预期靶点。体外实验能证明一个小分子结合了某个受体或抑制了某种酶，进入动物体内后却未必产生相同的作用：药物需要先到达靶组织，并在适当的浓度和生物学环境下保持活性。相比单纯的体外结合实验，体内靶点作用（target engagement）提供的信息更进一步。

中枢神经系统（CNS）药物尤其受制于此。血脑屏障、脑组织分布、转运体、局部代谢和给药途径，都会影响系统暴露能否转化为脑内药理作用。CNS 项目的 PD 研究因此常常要综合药物暴露、CSF 生物标志物、受体占有率、神经递质变化、脑组织相关终点、影像学指标和行为学指标等不同层面的证据。

在特定项目中，非人灵长类（NHP）研究还能进一步支持这些指标与临床研究之间的转化；涉及脑部给药、CSF 采样或复杂神经行为终点时，NHP 模型提供的实验条件与临床研究设计更为接近。递送方式本身也会改变结论，脑内直接给药、经鼻转运与鞘内给药得到的组织暴露曲线并不相同，具体路径的比较可参考转化医学平台的能力说明。

剂量-反应与暴露-反应

药效学研究要解释两件事：药物有没有效，以及在什么剂量或暴露水平下产生多大效应。剂量-反应（dose-response）或暴露-反应（exposure-response）关系帮助研究者判断药理效应出现的范围、效应强度以及是否存在平台期。

以剂量递增为例，某项 PD 指标可能持续变化，也可能在达到一定暴露后趋于平台。如果继续加量既不能明显提高药理效应，不良反应或安全风险又在上升，单纯提高剂量就换不来更大的治疗获益。这个平台位置，往往就是临床剂量选择的起点。

PD 数据与 PK/TK 数据结合，形成的是完整的暴露-效应关系。PK 回答药物暴露了多少，PD 回答产生了什么作用，二者结合进一步回答：在什么暴露水平下产生预期的药理作用。这正是候选药物剂量选择和后续临床研究设计的依据。

剂量选择上还有一个常被忽略的角度：效应的时间进程。有些 PD 指标在给药后数小时达到峰值随即回落，有些则在连续给药数周后才出现变化。用单次给药的峰值效应去外推长期给药的结果，容易高估或低估剂量。研究设计里若把采样时间点固定在给药后某一时刻，得到的只是那一刻的状态，而不是效应的完整曲线。

种属间的暴露-效应曲线也未必平行。同一靶点在啮齿类与 NHP 中的受体亲和力、表达密度、下游通路构成都可能不同，因此在一种动物中测得的有效暴露水平，不能直接搬到另一种动物身上，更不能直接换算成人体剂量。这类换算需要毒代与药代数据的共同支撑。

生物标志物、安全药理学与暴露-效应整合

临床前 PD 研究的核心挑战，是把动物实验中的药理效应与人体中的临床终点联系起来，这也正是转化药理学（translational pharmacology）中生物标志物的价值所在。

理想情况下，临床前的关键 PD biomarker 应当有明确的生物学机制，并且能在临床阶段用相对一致或具有可比性的方式检测。作用于特定炎症通路的候选药物，可以检测相关细胞因子或下游通路变化来评价药理活性；CNS 药物则多用 CSF 生物标志物、影像学指标或行为学指标。一个临床前终点如果完全无法在临床阶段检测，它对后续临床剂量选择和机制验证的价值就会受限。

由此得到的结论是：PD 研究宜从临床开发目标倒推设计。等到临床试验即将开始才去找能对应的生物标志物，通常为时已晚。

标志物可以按用途分成几层。诊断性标志物界定的是入组人群，预后性标志物描述疾病自然进程，预测性标志物提示对某类机制的响应，药效学标志物则反映药物是否起作用。同一个分子在不同层里可能是不同的指标，混用会让结论无法归因——治疗前后某个细胞因子下降，既可能是药理作用，也可能是疾病自身波动。

药理作用不限于期望的治疗作用。候选药物也可能作用于非预期靶点，或对重要生理系统产生不良药理效应。安全药理学（Safety Pharmacology）要评价的正是药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统等重要生理功能的潜在影响。

需要注意的是，安全药理学与疗效性药效学是两个不同的研究概念。前者识别潜在的不良药理作用，后者解释药物的作用机制和治疗相关药理效应。两者可以借助 PK/TK 暴露数据建立联系：某项非预期药理作用如果只在较高暴露水平下出现，暴露-效应关系就能说明治疗性药理作用与安全风险之间的距离。中国现行安全药理学技术指导原则同样强调根据药物特点和临床使用目的合理设计研究，并对进入临床前的核心安全药理学评价提出相应要求。把这些内容放在统一的暴露-效应框架下理解，比彼此割裂更有意义。

核心安全药理学评价覆盖的三个系统，恰好容易因药理作用外溢而出现问题。中枢神经系统关注行为、协调与镇静程度，心血管系统关注心率、血压与心电参数，呼吸系统关注呼吸频率与血氧。对 CNS 药物而言，中枢神经系统这一项与疗效终点常常共用同一批观察指标，区别在于判读方向：治疗窗内视为药理作用，超出治疗窗则视为不良反应。

只有 PD 而没有暴露数据，研究者难以判断某个药理效应对应的实际药物暴露水平；只有 PK 而没有 PD，也无法判断某一暴露水平是否真正产生了预期的生物学作用。临床前项目更完整的研究逻辑是：

Exposure → Target Engagement → Pharmacological Effect → Functional/Disease Response

药物暴露 → 靶点作用 → 药理效应 → 功能或疾病相关反应

毒理研究还可以加入安全性终点，形成治疗性暴露与毒性暴露之间的综合评价。这种整合分析支撑候选药物剂量选择、暴露水平解释和临床转化。我国非临床药代动力学指导原则同样强调，药物浓度和 PK 参数为药效或毒性大小提供基础，并为临床给药方案设计提供参考。

NHP 在转化药效学中的位置

NHP 的使用应基于明确的科学问题和物种选择依据，而不是项目清单上的一项默认动作。当药物的作用机制、组织分布、免疫学特征、神经生理学特征或临床相关终点在其他动物模型中难以充分评价时，NHP 研究能提供额外的转化信息。

物种选择通常从四个条件判断：靶点在目标组织中的表达与序列同源性是否成立，药理活性是否能在该物种中体现，给药途径是否可执行，以及所需终点是否可测量。四项中有一项不成立，数据的外推就要打折扣，讨论是否使用 NHP 也就失去意义。

NHP 也有它的限制。动物来源与伦理审查周期决定项目排期，样本量通常有限，长期研究的成本较高。因此更常见的做法是把 NHP 用在关键决策点上：确认靶点作用、验证递送与分布、建立与临床同源的终点，而不是用它替代所有早期筛选。

CNS 药物方面，NHP 可以支持 CSF 采样、脑部相关 PD 评价、神经行为学评价和影像学研究。部分慢性疾病模型中，MRI、CT、PET/CT 等影像学方法可提供纵向评价，使研究者在同一动物中重复观察疾病进展或治疗反应，无需完全依赖终末组织学评价。浦灵生物（Prisys Biotechnologies Co., Ltd.，简称 Prisys Biotech）的 NHP 临床等效影像平台涵盖 MRI、CT、PET-CT 和 DSA，用于不同疾病模型中的疾病进展、药物分布和治疗反应评价。疾病模型的组织方式可参见非人灵长类疾病模型页面。

行为学是另一类重要的功能性 PD 终点。帕金森病、脑缺血、疼痛、瘙痒以及其他影响运动或感觉功能的疾病，都能用定量行为学分析评价治疗前后的功能变化。

以 NHP 瘙痒研究为例，抓挠频率、抓挠持续时间以及行为轨迹都是评价治疗反应的功能性指标。浦灵生物已建立基于 IL-31 诱导的 NHP 瘙痒模型，并可结合 AI 行为分析对抓挠行为进行量化。这类终点的优势在于客观：动物的抓挠行为不需要研究者判读，也就少了一层主观偏差。

疾病模型、PD 终点、PK/暴露与生物标志物的组合研究模式，比只观察单一终点更有利于解释候选药物的作用机制和治疗反应。相关的药效学与评价体系可参见药效学介绍。

中国申报中 PD 要做到什么程度

国内新药研发项目常见的误区，是寻找一份所有新药都必须完成的 PD 实验清单。更合理的思路是根据药物特点建立有逻辑闭环的非临床药理证据。一个较为完整的 PD 策略通常要回答以下问题：

• 药物是否作用于预期靶点
• 是否能在相关组织达到有效暴露
• 是否产生与作用机制一致的生物学变化
• 药理效应是否具有剂量或暴露依赖性
• PD 终点是否具有足够的灵敏度和重复性
• PD 结果能否与 PK/TK 以及安全性数据结合解释
• 关键 PD 指标能否在一定程度上向临床研究转化

具体到中国 NMPA/CDE 申报，还要根据药物类型、注册分类、适应证和研发阶段，结合适用的非临床技术指导原则与申报资料要求判断。符合监管要求不是机械完成某几个实验，而是形成与药物特征和临床开发目标相匹配、科学合理且可追溯的非临床证据体系。

数据质量与重复性同样重要。PD 终点不是越多越好。一个研究同时测几十个指标，却没说清每个指标对应什么科学问题，数据量再大也提高不了申报资料的解释力；有明确机制基础、经过适当验证并能稳定重复的 PD 终点，价值反而更高。

研究设计要考虑对照设置、基线测量、剂量选择、采样时间点、分析方法、统计方法以及动物模型本身的变异性。纵向研究还需关注重复测量设计，以及同一动物不同时间点数据之间的关联。同一只动物在两周内的两次读数并不独立，按独立样本处理会把误差算小。

基线的价值常被低估。行为学、影像与生理指标都存在显著的个体差异，给药前的单次测量难以代表稳定状态，通常需要多次采集取平均，并在分组时按基线做分层。缺少基线校正的组间比较，很容易把个体差异读成药物效应。

分析方法的验证同样属于 PD 质量的一部分。同一批样本在不同时间点、不同操作者手中检测，若方法本身波动较大，微弱的药理效应会被噪声淹没，阴性结果也就无法区分是药物无效还是检测不灵敏。

跨物种的终点选择也影响后续解释。小鼠研究采用某种脑组织指标，NHP 研究采用完全不同的 CSF 指标，临床阶段又换用第三种血液指标，三个阶段的数据之间就很难串成清晰的证据链。临床转化应当从早期临床前研究就开始规划。

药效学贯穿候选药物研发的全过程，而不是 NDA 申报资料里一个孤立章节。早期阶段，PD 帮助确认作用机制、证明药理活性；候选药物筛选阶段，PD 用于比较不同候选分子的药理效应；临床前开发阶段，PK/PD 关系支持剂量和暴露水平选择；进入临床后，可在临床检测的生物标志物进一步支持机制验证和剂量优化。

各阶段对精度的要求并不相同。早期需要的是方向判断，指标可以少，重复次数可以低；进入支持申报的阶段，则需要完整的剂量-暴露-效应数据和明确的方法学描述，此时再补做往往等于重做。

合理的临床前 PD 策略归根到底要回答的，是这些实验是否共同证明了药物为什么有效、在什么暴露水平下有效、这种药理作用能否合理地向人体转化。

常见问题

中国 NMPA 是否规定所有新药必须完成完全相同的药效学实验？

不是。非临床研究应根据药物特点、作用机制、适应证和临床使用目的进行科学设计，具体研究内容需要结合相应的技术指导原则和注册申报要求判断。

药效学研究是否必须按照 GLP 开展？

这里要区分药效学研究的科学设计与非临床研究的质量管理要求。《药品管理法》要求药物研发活动遵守 GLP 等相关要求，但具体研究是否属于必须按 GLP 开展的安全性评价研究、适用怎样的质量管理要求，需要结合研究性质和适用法规判断。把药效学研究与安全性评价研究直接等同，是不准确的。

NHP 药效学研究是否是新药申报的必选项？

不是所有项目都必需。NHP 的使用应根据物种相关性、作用机制、药代特征、疾病模型以及临床转化问题进行科学论证。

PK 和 PD 为什么需要结合？

PK 描述药物暴露，PD 描述药物效应。二者结合，才能建立暴露-反应关系，解释候选药物在什么暴露水平下产生预期药理作用。

影像学可以作为 PD 终点吗？

在适当的药物和疾病研究中可以。PET、MRI、CT 等技术可用于评价疾病进展、组织变化、药物分布以及部分与药理机制相关的生物学变化。是否构成正式 PD 终点，需要根据具体研究目的和影像指标的生物学意义判断。

以 NHP 为核心的临床前研究，设计上还可以把疾病模型、PK/PD 评价、临床等效影像、生物标志物和功能性行为终点组合起来，按具体研究问题定制评价方案。样本量有限时，纵向设计比横断面分组更有优势：同一只动物在给药前后互为对照，个体差异被结构性地消掉一部分。

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