在过去，这确实是一个可行的策略。但如今，这种想法正带来愈发严重的隐患。问题不在于统计学上的显著性，而在于一个更根本的问题：当我们测量“疼痛”时，我们真正测量的是什么？

将复杂体验过度简化的问题

长期以来，传统的临床前疼痛模型依赖于将复杂的疼痛体验简化为单一的核心指标——一个反应时间、一个戒断阈值或一个评分等级。这种方法的逻辑很清晰：它简单、可重复且易于比较。

然而，疼痛的存在并非为了给实验提供便利。

在临床环境中，患者在描述他们的痛苦时，很少只谈论其强度。他们更多地会谈到疼痛对日常生活的影响：

• 能否自由活动

• 是否会下意识地回避某些动作

• 是否干扰了睡眠和情绪

• 那种持续不断的、令人烦扰的存在感

当我们的动物实验只孤立地研究“刺激-反射”这一通路时，我们从根本上过度简化了疼痛。虽然这种简化在早期发现阶段或许可以接受，但当项目进入关键的临床转化阶段时，它就成了一个巨大的盲点。

信息不完整，而非不准确：单一终点的局限性

需要明确的是，单一的疼痛终点并非“错误”，而是“信息不足”。它提供的是一幅不完整的图景。

例如，一个候选镇痛药可能在热板测试中表现出色，显著延长了反应潜伏期。这证明了它确实调节了某条特定的感觉通路。然而，这一结果并未告诉我们该化合物是否也能：

• 改善自发活动和能动性。

• 减少与疼痛相关的回避行为。

• 缓解由疼痛引起的负面情绪状态。

因此，当这种药物进入临床试验时，一个熟悉的结果便会出现：指标改善了，但患者并没感觉好多少。这并非模型的预测失败，而是我们从一开始就未能提出所有正确的问题。

将疼痛视为一种状态，而不仅是一次反应

科学界日益形成一个共识：慢性疼痛不是一个瞬时事件，而是一种持续存在的生理和行为状态。

它会逐渐改变一个有机体的：

• 行为策略: 如何行动以及回避什么。

• 运动模式: 承重、步态和整体活动水平。

• 生理节律: 睡眠-觉醒周期。

• 情绪反应: 焦虑、警觉和厌恶。

如果我们仅在某个时间点通过施加外部刺激来测量疼痛，我们捕捉到的只是这一复杂状态的一个片段。而那些长期的、系统性的改变，才是真正决定临床结局和患者生活质量的关键。

为何多终点评估在NHP模型中是一项战略优势

非人灵长类（NHP）模型的独特价值不仅在于其与人类在基因上的接近性，更在于它们能够以更接近人类体验的方式表达疼痛。

在NHP研究中，研究人员可以观察和量化：

• 自发行为的长期变化。

• 稳定且可测量的运动模式及功能差异。

• 如面部表情和主动回避等高阶反应。

• 疼痛、睡眠与昼夜节律之间的相互作用。

这个框架使得疼痛可以被描绘为一套全面的、与状态相关的特征，而不仅仅是一种反射性反应。在这种背景下，依赖单一指标显然是一种倒退。采用多终点评估并非为了让实验变得更复杂，而是为了产生更清晰、更具决定性的数据。

从“证明有效”到“理解为何有效”

镇痛药的研发正在经历一个关键的转变：从仅仅证明药物是否有效，转向理解它如何、为何以及为谁有效。这一转变完全依赖于对疼痛更精细的定义和测量。

当我们把疼痛视为一个多维度的状态时，多终点评估策略就不再是“锦上添花”，而是成功的必要前提。

下一代镇痛药的发现，将不仅发生在分子层面，更将取决于我们如何更深刻地理解和测量我们旨在解决的这一根本问题。

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