为什么众多镇痛新药，还没走到临床就失败了？

在镇痛药物的研发赛道上，一个严峻的现实正变得愈发无法回避：那些在动物实验阶段“看似前途无量”的候选药物，一进入人体临床试验，便频繁遭遇失败。

问题并非仅仅出在分子设计、靶点选择，甚至不完全是临床方案的瑕疵。越来越多失败案例的复盘，都指向了一个长期被忽视的环节——在临床前阶段，我们究竟是如何“定义”和“测量”疼痛的。

一、疼痛，远不止一个简单的生理指标

在许多传统的临床前模型中，“疼痛”常被简化为几个孤立的数字：

• 热板测试中的反应潜伏期

• 甩尾测试的延迟时间

• 机械刺激的反应阈值

• 行为学评分表上的几个勾选项

这些指标在啮齿类动物模型中被广泛应用，也确实为上一代镇痛药的研发提供了理论基础。但症结在于：这些指标在很大程度上测量的仅仅是“伤害性刺激下的反射弧”，而非“疼痛的综合体验”。

然而，在真实的临床环境中，疼痛从来不是一个单一维度的现象。它至少同时包含了：

• 感觉维度 (如刺激强度、痛阈)

• 运动维度 (如活动受限、承重改变)

• 情绪维度 (如焦虑、恐惧、厌恶性回避)

• 认知与记忆维度 (如条件性位置回避、长期行为影响)

当我们试图用一小部分“反射”数据，去预测并替代完整的“人类疼痛体验”时，失败的种子早已埋下。

二、转化鸿沟：为何“动物有效”不等于“临床有效”？

回顾大量失败的研发项目，一个结构性的问题反复出现：

临床前阶段验证的是“刺激-反射”通路，而临床阶段需要解决的却是“感知-情绪-决策”的复杂综合体。

在动物实验中，一款候选镇痛药或许能成功地：

• 延长动物对热刺激的反应时间

• 改善某个特定的行为学评分

• 在短暂、急性的刺激下表现优异

但当它进入临床，面对真实的患者时，却往往无法改善：

• 日常活动能力与生活范围

• 睡眠质量

• 由疼痛引发的焦虑、抑郁等负面情绪

• 长期的整体生活质量

这并不一定意味着药物“完全无效”，而更可能说明：我们在临床前阶段，根本没有测试它在临床上真正需要发挥作用的那些方面。

三、疼痛模型的进化：从“单点验证”走向“系统刻画”

过去数年，疼痛研究领域一个清晰的趋势已然形成：疼痛评估正在从孤立的、单一的终点，转向多维、系统化的终点组合。

这一转变背后的逻辑十分清晰：

• 疼痛不是一个瞬时事件，而是一种持续的状态。

• 疼痛会重塑行为模式，而不仅仅是触发一个简单的反射。

• 疼痛相关的情绪与记忆成分，直接决定了其慢性化的风险与患者的生活质量。

因此，越来越多的前沿研发团队开始聚焦于：

• 自发性行为的改变 (而非被动刺激下的反应)

• 运动与负重模式分析 (评估功能层面的真实影响)

• 趋避行为与条件性学习 (评估情绪与记忆维度的变化)

• 神经生理学信号 (如脑电图EEG、功能性磁共振fMRI等可与临床直接对标的生物标志物)

这并非为了“增加实验的复杂度”，而是为了从根本上“降低临床转化的失败率”。

四、为何非人灵长类 (NHP) 模型日益受到重视？

在这一转型浪潮中，非人灵长类（NHP）模型的重要性日益凸显。

原因显而易见：

• 其中枢神经系统的结构与功能更接近人类。

• 其行为与情绪反应更为复杂、稳定且可解释。

• 支持开展更贴近临床场景的长期、连续性评估。

• 支持面部表情（如疼痛表情量表）、条件性学习等高级评估终点的应用。

最关键的是，NHP模型将“疼痛”从一个被动的反应，转变为一个可以被系统性观察和描绘的“状态”。

这使得研究者们不再仅仅追问：

“在刺激下，它有反应吗？”

而是开始探究更深层次的问题：

“疼痛是否改变了它的行为模式、决策偏好和昼夜节律？”

这代表了临床前疼痛评估的一次本质性升级。

五、新范式：从“能否阻断疼痛信号”到“能否真正改善功能”

驱动镇痛药研发的核心问题正在发生深刻变化。

过去，我们更关心：

• 药物是否提高了痛阈？

• 是否缩短了反应时间？

而现在，领先的研发项目更关注：

• 它能否改善患者的活动能力？

• 能否减少与疼痛相关的回避行为？

• 能否缓解疼痛带来的负面情绪负担？

• 它对复杂、多维度的慢性疼痛是否有效？

这些问题，任何单一的终点都无法回答。 它们需要一个更接近临床现实的、系统化的疼痛评估体系。

六、重新审视疼痛评估，就是在重新审视研发风险

当一个镇痛药项目进入关键的决策节点时，最需要评估的，往往不是“再多拿一个阳性结果”，而是反思：

• 我们是否测量了对患者真正重要的终点？

• 这些终点是否具备临床转化的可解释性？

• 如果药物失败，这次失败能否为我们提供有价值的信息？

从这个角度看，升级您的临床前疼痛模型，不是增加了研发成本，而是一次关键的风险前置与风险管理。

结语

开发下一代镇痛新药的挑战，不仅源于靶点的复杂性，更源于我们如何理解和测量“疼痛”本身。

当我们开始将疼痛重新视为一种与行为、情绪深度耦合的多维、持续性状态时，临床前研究的设计逻辑也必须随之进化。

这，或许正是下一代镇痛药研发，必须迈出的、最关键的一步。