鼻脑给药（N2B）技术：CNS药物递送与NHP评价-浦灵生物

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2025/10/11

中枢神经系统（CNS）药物研发的常见障碍之一是递送：候选药物给药后能否到达中枢神经系统，并形成可评价的脑内暴露，往往决定项目能否继续推进。血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）对多种药物进入脑组织具有明显限制作用，研究人员因此持续探索包括鼻脑给药（Nasal-to-Brain, N2B）在内的替代路径。

N2B是经鼻腔进行药物递送的研究策略，研究重点不只在给药动作本身，还包括药物在脑内的分布、暴露特征、药代动力学（PK）与药效学（PD）。在CNS候选药物的临床前评价中，非人灵长类动物（non-human primates, NHP）模型可用于进一步研究给药方式与脑内暴露之间的关系。

N2B的定义与边界

Nasal-to-Brain（N2B）指通过鼻腔途径递送药物，利用鼻腔与中枢神经系统之间的解剖学联系，使候选药物有机会在一定程度上减少对全身循环和血脑屏障的依赖。

这类解剖联系主要涉及两个方向：嗅区黏膜沿嗅神经束通向嗅球，以及鼻腔后部三叉神经末梢与脑干之间的联系。通路存在是N2B研究的解剖学前提，但通路存在与药物能否沿通路转运，是两个不同的问题。

需要明确的是，N2B并不意味着所有经鼻给药的药物都会进入脑组织，也不意味着可以完全绕过血脑屏障。实际的脑内递送效率受药物性质、制剂、给药装置、给药位置、黏膜状态以及动物种属等多种因素影响。因此，在药物开发过程中需要通过实验研究对脑内分布和暴露进行验证，不能仅凭给药途径推断结果。

临床前研究的三个层面

与静脉、皮下等全身给药方式相比，经鼻给药提供的是不同的药物递送路径。临床前研究通常围绕三个层面展开。

给药路径层面，可根据候选药物的剂型和给药装置设计相应的经鼻给药方案，包括液体制剂以及适用于特定递送装置的其他制剂形式。研究需关注给药体积、给药位置、给药方式和动物耐受性，并结合实际实验条件进行方案优化。

脑内分布层面，通过组织学分析、药物定量以及医学影像等方法，研究候选药物在不同脑区的分布特征。具备影像示踪条件的研究，还可利用MRI、PET/CT等技术获得与药物或示踪剂相关的空间和时间信息。

PK/PD层面，结合血浆和脑脊液等样本评价候选药物的暴露特征，并进一步分析PK与PD之间的关系。对CNS药物而言，脑内暴露、外周暴露与药效学指标之间的关联，是判断递送策略是否具有进一步研究价值的重要依据。

采样时点的安排直接影响结论。脑组织取样需与血浆、脑脊液采集对齐；若候选药物的外周暴露较高，脑内检测信号可能主要来自血脑屏障透过，此时需要结合脑与血浆的浓度比值和区域分布共同判断，而不能只取单一脑区的总浓度。

NHP模型中的五项评价内容

NHP具有与人类较为接近的脑部解剖结构和生理特征，可用于进一步研究CNS药物递送策略。在N2B临床前研究中，通常围绕以下内容建立评价体系。

评价内容	主要工作
给药可行性	研究经鼻给药方案、给药装置与操作流程，观察动物对给药过程的耐受情况
脑内分布	通过脑组织分析、脑脊液或其他相关样本检测、医学影像等手段评价候选药物或示踪剂的分布
药代动力学	比较不同给药方案下血浆、脑脊液及其他相关样本中的药物暴露特征
药效学	结合疾病模型与候选药物作用机制，选择生物标志物、影像学指标或功能性终点，评价暴露与药效学变化的关系
方案比较	在研究设计允许时，比较不同剂量、给药频率、制剂或给药方式

五项内容并不彼此独立。给药可行性的结论会限制剂量与体积的选择，分布数据则决定后续采样时间点的设置，方案比较的结论往往要回到可行性层面重新校验。

实际执行中，给药体积与沉积位置是两个容易被低估的变量。体积偏大时药液易溢流至消化道，进入嗅区的比例随之下降；给药**与装置角度则会改变沉积分布，同一方案在不同个体之间也可能出现差异。

连续给药的方案还需考虑黏膜状态的变化。鼻黏膜的刺激反应会改变后续给药时的吸收条件，因此耐受性观察应与暴露检测安排在同一时间轴上，而不是分开进行。

适用方向与影像学的角色

N2B可用于多种CNS候选药物的临床前研究，包括阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病、帕金森病、脑卒中及脑损伤相关研究、癫痫、神经炎症相关疾病、慢性疼痛等。具体研究内容需根据候选药物的作用机制、给药形式、研究阶段和预期终点进行设计。

适应症的选择通常与递送路径的特点相关。需要覆盖较大脑区、或依赖脑内持续暴露的疾病，更看重分布数据；病程进展缓慢的神经退行性疾病，则更依赖纵向的暴露与标志物变化，观察周期也随之拉长。

医学影像可作为N2B研究的重要辅助工具。MRI可用于脑部结构和相关研究终点的评价；PET/CT等分子影像技术可在具备适当示踪剂和研究条件时，观察特定分子或靶点相关信号的时空变化。将影像数据与PK、PD、组织分布及其他生物学数据结合，可以从不同维度分析药物递送后的暴露和作用特征。

示踪剂的选择决定影像能看到什么。大分子示踪剂的行为更接近蛋白类药物，小分子示踪剂便于观察快速清除的过程。同一项目内若更换示踪剂，前后数据不宜直接比较。

需要注意的是，影像学所获得的信息取决于示踪剂、成像方案和研究设计，并不能单独等同于药物疗效评价。

平台条件与项目设计

浦灵生物（Prisys Biotechnologies）专注于非人灵长类动物药效学和转化研究，可围绕CNS候选药物开展N2B相关临床前研究。位于上海的Prisys Translational Research Center（PTRC）配备MRI、CT、PET/CT、DSA等医学影像设备，可根据项目需求开展脑部影像、药物递送、PK/PD及相关药效学研究。

项目启动前通常需要先确定几件事：受试物是否具备经鼻给药的条件、拟覆盖的脑区、可接受的给药频次，以及用于判断暴露的样本类型。这些条件明确之后，给药方案与终点组合才有设计基础。

N2B项目可依据候选药物和研究目的，对给药方案、脑内分布、药物暴露及药效学终点进行综合评价，为后续药物开发提供临床前研究数据。经鼻给药、医学影像、PK/PD与疾病模型的组合，可用于分析特定候选药物采用N2B路径的可行性及其生物学效应。

若项目同时涉及向脑内直接递送，术中磁共振iMRI导航给药与对流增强递送CED是另一类可与N2B并行评估的技术路径，两者的选择取决于靶区位置、受试物性质和所需覆盖范围。N2B平台本身的条件说明见鼻脑转运平台。