DMPK 在基因治疗里具体管什么

DMPK 可分为两个主要组成部分：药代动力学（PK）和药效学（PD）。PK 研究药物或生物制剂如何随时间在体内移动，涉及在给药后不同时间点测量各种生物体液和组织中的浓度；PD 研究药物如何随时间影响身体，涉及测量对各种生物标志物和终点的生物反应。

对基因治疗产品，DMPK 要回答的问题比小分子多一层。产品如何递送到靶细胞和组织，如何在细胞中表达和调节，如何从体内降解和消除，如何影响身体的正常功能，这四个问题分别对应生物分布、转基因表达、载体清除和安全性。它们不是同一条曲线上的不同时间点，而是需要分别定量的对象。

这也是基因治疗 DMPK 与常规 DMPK 实质性的差别：一个产品里同时存在载体 DNA、转录出的 mRNA 和翻译出的蛋白，三者的动力学各不相同。只测其中一层，得到的结论往往是片面的。相关评价思路在基因治疗临床前药理中有更具体的展开。

四个难点与对应解法

基因治疗 DMPK 的困难集中在四个地方，且彼此牵连。

其一是物种差异。不同动物物种和人类之间可能发生药代动力学和药物代谢的变化，把动物研究的结果外推到人类因此具有挑战性。基因治疗还多一层：载体进入细胞依赖的受体、转录调控元件、免疫清除速度都可能种属特异，暴露和表达未必同向变化。

其二是样品收集和储存。用于 DMPK 分析的生物样品的收集和储存会影响结果的准确性。核酸类样品对冻融、吸附和降解尤其敏感，组织样本的取样位置和匀浆方式也会改变测得的浓度。

其三是高复杂性。DMPK 研究非常复杂，需要专门的设备、专业知识和昂贵的资源，而基因治疗还要在载体、转基因、蛋白三个层面各自建立方法。

其四是数据解释。由于药物和生物系统之间的复杂相互作用，DMPK 数据的解释可能具有挑战性。当暴露与表达不同步、表达与药效不同步时，单看任何一个指标都会得出错误结论。

对应的解法有五条：

• 使用相关动物模型：选择与人体生理学和药代动力学非常相似的动物模型，可以减少动物和人体研究之间的不一致
• 标准化样品采集和储存：实施标准化的采集与存储协议，确保数据的一致性和准确性
• 跨机构合作：学术界、工业界和监管机构之间共享资源和专业知识，可以加强研究并减少重复工作
• 采用先进的分析方法：更好的灵敏度、选择性和速度能支撑更准确的判断
• 引入预测建模：开发能够模拟药物代谢和药代动力学的模型，可以减少对动物研究的依赖，改善数据解释

这五条里，前两条属于执行层面，后三条属于能力层面。实际项目中，执行层面的问题更容易被低估：一个采集时间点偏了半小时，或者组织样本在室温多放了二十分钟，后面的建模再精细也补不回来。

为什么这类研究常放在 CRO 做

DMPK 研究外包给 CRO 是行业内常见的安排，原因有几个方面。CRO 拥有专门从事 DMPK 研究的高素质和有经验的科学家；提供对单个实验室而言可能过于昂贵或不切实际的先进仪器和技术；与维护内部设施相比，外包可能更具成本效益；在监管合规方面有较丰富的经验，可以确保研究按照相关指南进行；通常配备一系列资源和系统，能够较快完成研究。

从项目角度看，外包还有几项直接收益。研究与执行由专业团队设计，可以减少浪费；降低与昂贵基础设施投资以及人员招聘、保留相关的风险；获得专业知识与技术的通道；可以根据特定需求或紧迫的时间表调整安排。

这些收益成立的前提是选对合作方。若方法学不匹配，外包只是把问题移到外部。

选择合作方时可以核对的五项

其一是经验与专业能力。考察对方在 DMPK 研究方面的积累，包括发表的研究和客户评价，重点看是否有与自身产品类型接近的项目经验。

其二是监管合规。确认其遵守相关法规和准则，设施经过相应审计，数据可用于申报。

其三是服务范围。从研究设计、样品制备到数据分析是否能在同一体系内完成，跨环节衔接往往是容易出问题的地方。

其四是质量保证。是否建立了质量控制和质量保证体系，以确保结果的准确性和可靠性，包括方法验证、对照设置和数据复核的记录。

其五是价格结构。与其他 CRO 比较成本，并确认定价公平、透明，避免在项目推进中出现范围外的追加。

把这五项放在一起看，基因治疗 DMPK 的选型其实是在选一套方法学。产品类型决定了要测什么，动物模型决定了能外推多远，分析平台决定了数据能不能支撑申报。安全性评价与 DMPK 的衔接方式，可参见基因治疗安全性评价；若产品属于核酸类，siRNA 筛选与 mRNA 治疗方法两篇提供了不同模态下的评价背景。

推荐阅读

• 基因治疗毒理学 — 毒理终点与 DMPK 读出之间的对应关系
• CAR-T 与 NHP — 细胞与基因治疗在非人灵长类上的评价逻辑
• A Comprehensive Guide To Conducting DMPK Study For Gene Therapy — 英文站：基因治疗 DMPK 研究的完整方法学指南
• Factors To Consider For The Immunogenicity Of Oligonucleotide Drugs — 英文站：核酸类药物免疫原性评价的影响因素

联系我们

• 咨询热线： 021-5043 5616
• 业务邮箱： bd@prisysbiotech.com
• 官方网站： https://www.prisysbiotech.com/
• 公司地址： 上海市奉贤区金海公路6055号35幢8楼
• 扫码联系： 左侧扫码关注浦灵生物官方公众号，右侧扫码添加 BD 微信（手机上可长按图片识别二维码）。