缺血性卒中研究为什么需要非人灵长类

大鼠和小鼠模型成本低、周期短，但皮层与白质的比例、脑血管解剖与人类差异明显，行为学终点也难以直接映射到临床量表。食蟹猴的大脑结构更接近人类，尤其在皮层和白质比例上，能更真实地反映疾病进展与治疗反应。

体型带来的操作空间同样关键。猴的较大体型为实时成像、血管内手术操作与药物干预提供了余地，使研究过程的精确性和可控性更高。

人类、食蟹猴和大鼠大脑的 T2 加权 MRI 影像对比，可见三者脑沟回形态与白质分布的差异。

物种差异落在几个具体维度上，也决定了终点能不能对接临床。

这张表也解释了为什么卒中药物常在啮齿类有效、在临床失效：差异不只在分子层面，还在终点能否被同一套方法测量。

自体血栓诱导的 MCAO 模型

MCAO 即大脑中动脉闭塞（Middle Cerebral Artery Occlusion），是模拟缺血性卒中的经典造模方式。浦灵生物的做法是在 DSA 引导下完成血管插管，将自体静脉血栓送至大脑中动脉，通过控制闭塞部位与时间复现人类卒中的病理过程。用自体血栓而非线栓，使模型的致病起点与临床更常见的缺血性卒中类型保持一致，也让溶栓药物对血栓的作用可以被直接观察。

DSA 脑血流成像与实时大脑中动脉栓塞的影像记录。

该模型的相关数据已发表于 Frontiers in Neurology，并借助这一模型完成了多款新药的临床前药效评价。模型参数、操作流程与成像方案可参见食蟹猴 MCAO 模型。

手术本身在介入导管室完成。动物在全麻与生命体征监测下接受股动脉穿刺，导丝与微导管在 DSA 透视下沿主动脉上行至颈内动脉，造影确认大脑中动脉的解剖走行后，再将制备好的自体血栓送至目标节段。

血栓制备的质量直接影响结果。血栓过长会闭塞主干并累及分支，过短则容易在血流冲击下移位，两者都会让梗死范围偏离预期。这一步通常需要在术前完成并留样记录。

血管条件同样带来不确定性。猴的颈内动脉与大脑中动脉之间存在个体差异，部分动物的侧支循环较为发达，同样的闭塞位置可能得到不同大小的梗死灶。术前造影因此不只是定位手段，也是分组前的基线校正依据。

主要临床终点

评价在血管、组织、功能三个层面同时展开，四项终点在时间轴上互相印证，单项数据出现偏差时可以从其他层面复核。

两组 MCAO 模型的 CT 影像对比。实验组在术后 24 小时与第 7 天的 CTA 扫描中可见 MCA 及其远端分支再通，对照组 MCA 未显影；两组在 CTP 上的灌注差异由白色箭头标出。

神经功能评分是四项终点里少数可以在不处死动物的情况下重复获取的指标。术后每天记录一次、连续 7 天，评分曲线的形状往往比单个时间点的数值更能说明药物起效的时间窗。具体评分维度与操作细节可参考运动功能评价。

四项终点之间还需要交叉校验。DWI 上的高信号区与 TTC 染色的苍白区若范围不一致，通常提示取样时间或切片层面存在偏差；CTA 显示再通而 CTP 仍存在灌注缺损，则意味着微循环尚未恢复，此时的“再通”不能等同于疗效。TTC 染色一般在处死后进行，切片间隔与层面选择会影响体积估算的可比性，因此同一项目内的取材流程需要事先统一。

模型优势

• 临床相关性强：自体静脉血栓诱导中脑动脉闭塞，对应临床上更常见的缺血性卒中类型，发病机制与治疗反应更接近人类。
• 微创操作：DSA 指导下血管插管，血栓定位准确，手术创伤小，术后并发症风险低，减少手术干扰对结果的污染。
• 重复性与稳定性：建模成功率较高，结果一致性较好，为后续研究提供稳定基线。
• 成像评价丰富：CTA、CTP、MRI 可在活体上多维度监测再通情况与缺血损伤，不必等到终末病理。
• 死亡率较低：创伤小、操作安全，配合临床标准护理，支持长期随访研究。
• 超急性期给药评估：可在卒中发生后尽早开展剂量与效果评价，这一时间窗是多数卒中药物失效的位置。

术后第 7 天各组猴的神经功能缺损评分。溶栓治疗 7 天后，实验组评分较对照组下降；数据以平均值 ± 标准差表示，纵轴为神经功能缺损评分，横轴为梗死后时间。

从缺血性卒中延伸到出血与凝血模型

同一套血管介入与影像能力也可用于血液相关疾病。浦灵生物的出血与凝血疾病模型覆盖血友病 A（Hemophilia A）、动静脉分流（A-V Shunt）、脑内出血性卒中（Intracerebral Hemorrhagic Stroke）等病理状态，为机制研究与新疗法评价提供实验平台。

卒中的两类主要类型，缺血与出血，因此在同一技术体系内都可被建模和评价。对需要区分两种病理过程的药物来说，这意味着可以在同一实验室完成对照设计，减少模型间差异带来的解释困难。

模型也有边界。自体血栓需在术中制备，对操作熟练度要求较高；缺血范围受血栓位置与侧支循环影响，个体间仍存在差异，因此分组时通常要结合术前影像做基线匹配，并在方案里预留一定样本量。把模型说得毫无波动，反而不利于数据被正确解读。卒中也只是 CNS 疾病模型体系中的一类，其他适应证的评价逻辑可参见CNS疾病模型。

Ye J, Shang H, Du H, et al. An Optimal Animal Model of Ischemic Stroke Established by Digital Subtraction Angiography-Guided Autologous Thrombi in Cynomolgus Monkeys[J]. Frontiers in Neurology, 2022, 13: 864954. https://doi.org/10.3389/fneur.2022.864954

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