创新抗体药物出血与血栓风险评估：基于非人灵长类AV-Shunt模型的转化医学策略

引言

在新一代抗血栓药物研发中，尤其是靶向凝血因子XI（FXI）等新型机制的抗体药物，如何在有效抑制血栓形成的同时避免增加出血风险，始终是临床前研究中的核心难点。

这一“疗效—安全性平衡”问题，对于大分子抗体药物尤为关键。传统小动物模型在凝血系统与免疫调控方面与人类存在显著差异，往往难以准确预测临床表现。相比之下，非人灵长类动物（Non-Human Primates, NHP）在凝血通路、血小板功能及免疫反应方面与人类高度同源，因而在抗体类药物的转化研究中具有不可替代的价值。

浦灵生物依托AAALAC完全认证的转化医学研究体系，建立了成熟的食蟹猴出血与血栓评估平台。通过将动静脉旁路（AV-Shunt）血栓模型与标准化出血评估体系相结合，已成功支持多项创新抗体药物的IND申报及国际期刊发表，为凝血靶点药物提供高预测性的临床前评价依据。

抗栓药效的定量评价：NHP AV-Shunt动静脉旁路血栓模型

AV-Shunt血栓模型能够在体外循环条件下同时激活初级止血（血小板聚集）与次级止血（凝血级联反应），因此能够更真实地模拟人体内血栓形成过程。

在标准实验条件下，于麻醉状态下建立食蟹猴股动脉与股静脉之间的体外动静脉旁路，使血液在封闭系统中循环一定时间，从而诱导血栓在特定载体（如手术缝线）上形成。实验结束后取出载体，经标准化处理后进行称重。

通过计算净血栓重量（即血栓总重减去载体本身重量），可获得具有良好重复性和剂量依赖性的关键药效指标。该指标能够直观反映抗体药物对血栓形成的抑制能力，并已在多项研究中证明具有较高的转化相关性。

出血风险的平行评估：前臂静脉出血模型

在抗栓疗效评估的同时，对出血风险的精准量化同样至关重要。浦灵生物采用标准化的前臂静脉出血模型，对药物的出血副作用进行系统评估。

该方法通过在前臂静脉区域建立可控微创切口，使用滤纸在不施加额外压力的条件下吸附血液，并持续监测出血状态。通过记录出血时间及总出血量，可获得反映凝血功能变化的关键指标。

相较于传统断尾或指尖出血模型，该方法具有更低的操作误差与个体差异，同时支持在给药后不同时间点进行重复测量，从而能够系统描绘药物对凝血功能影响的时间动态特征。这对于半衰期较长或作用机制复杂的抗体药物尤为重要。

多维度凝血功能分析：体内外数据的整合

为进一步增强数据的机制解释能力与转化价值，浦灵生物整合了体内模型与体外凝血功能检测平台，提供系统性的临床病理学支持。

相关检测包括活化部分凝血活酶时间（aPTT）和凝血酶原时间（PT）的动态监测，以及基于血栓弹力图（ROTEM）的凝血过程分析，用于评估凝血时间（CT）及凝块形成时间（CFT）。

此外，针对特定作用机制的抗体药物，还可开展凝血因子活性检测（如FXI/FXIa抑制实验），用于验证药物的靶点结合与功能抑制效果。通过将这些数据与体内药效和出血指标相结合，可显著提升整体研究结果的科学性与监管说服力。

转化案例：抗FXI抗体的临床前验证

该技术平台已在多个创新项目中得到验证。在与头部制药企业合作的抗FXI人源化单抗研究中，基于NHP AV-Shunt模型的实验结果显示，该抗体能够在食蟹猴体内实现显著且剂量依赖的抗血栓作用。

同时，在前臂静脉出血模型中未观察到出血风险增加，提示该类机制有望实现“抗栓而不增加出血”的治疗目标。相关研究成果已发表于国际期刊 Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis https://doi.org/10.1016/j.rpth.2023.100067，进一步验证了该模型体系的科学性与转化价值。

总结

基于非人灵长类的AV-Shunt血栓模型、标准化出血评估方法以及系统性的凝血功能分析平台，可构建一套完整的抗体类抗栓药物临床前评价体系。

凭借标准化操作流程、高重复性数据及丰富的IND申报经验，浦灵生物能够为凝血相关创新药物提供具有国际认可度的转化医学支持，加速候选药物从临床前研究向临床阶段推进。

FAQ

1. 为什么抗体类抗血栓药物需要采用非人灵长类模型？

非人灵长类在凝血系统与免疫系统方面与人类高度相似，尤其适用于评估抗体类药物的药效与安全性，能够显著提升临床预测性。

2. AV-Shunt模型相比其他血栓模型的优势是什么？

该模型可同时激活血小板与凝血级联反应，在动态血流条件下模拟血栓形成过程，且可通过净血栓重量实现定量分析，具有较高的重复性与转化价值。

3. 如何在同一研究中同时评估抗栓效果与出血风险？

通过将AV-Shunt血栓模型与前臂静脉出血模型结合，可分别量化抗栓药效与出血风险，并通过多时间点检测建立完整的药效-安全性关系。